Posted by on 25 maja 2018

Chondrocyty wytwarzają kilka wysoce zmodyfikowanych proteoglikanów, z których najczęstszym jest agrekan, bardzo duży proteoglikan (mierzący 500 nm i mający masę 3 megadaltonów), który zawiera setki łańcuchów bocznych glikozoaminoglikanów. 32 Badania immunofluorescencji wykazały, że rdzeń białka agrekanu był obecny w chrząstka zarówno typu dzikiego, jak i zmutowana, nawet jeśli barwi się błękitem Alcian, mikroskopią elektronową i barwieniem lecytyny sugerują, że to białko jest nieprawidłowo glikozylowane w zmutowanej chrząstce. Przeciwnie, perlecan, mniej obfity i mniejszy glikozoaminoglikan zawierający proteoglikan, jest nienormalnie zatrzymywany w zmutowanych chondrocytach i fibroblastach. Dane te sugerują, że GMAP-210 utrzymuje strukturę Golgiego w chondrocytach, ułatwiając w ten sposób złożone reakcje glikozylacji, jednocześnie uczestnicząc w transporcie określonych białek. Rzeczywiście, wykazano, że przytępienie RNAi golgin-97 i golgin-245 wpływa odpowiednio na wydzielanie E-kadheryny i czynnika martwicy nowotworów .. Uszczuplenie tych golgin nie miało jednak wpływu na organizację aparatu Golgi.33,34 Mutacje utraty funkcji w rodzinie nośników substancji rozpuszczonych 26, element 2 (SLC26A2), który koduje transporter siarczanu o wysokim powinowactwie, powodują achondrogenezę typu 1B, która jest fenotypowo podobna do achondrogenezy typu 1A.35 Upośledzona potranslacyjna modyfikacja proteoglikanów w chrząstka wydaje się być wspólna dla dwóch zaburzeń.
Follit i koledzy opisali śmiertelność noworodków u myszy z wprowadzeniem pułapki genowej w Trip11.7. Ich badania koncentrowały się na roli GMAP-210 w tworzeniu pierwotnych rzęsek i w transporcie intraflagellar; zauważyli, że komórki myszy zmutowanych mają krócej myszy niż myszy typu dzikiego i że komórki te nie potrafią zlokalizować transportowego białka 20 w aparacie do aparatu Golgiego. Upośledzona funkcja cilii już wcześniej wykazała, że powoduje defekty szkieletu, a także dysplazję szkieletu poprzez zakłócenie sygnalizacji jeża.36,37 Nasze dane sugerują, że ani upośledzona funkcja cilialu, ani zaburzona sygnalizacja hedgehog nie są głównym czynnikiem przyczyniającym się do fenotypu szkieletu u myszy, którym brakowało. GMAP-210 (rysunek 7 w dodatkowym dodatku). Zmniejszone tworzenie pęcherzyków obserwowano w płucach zmutowanych myszy z gronem pułapek 7, które obserwowaliśmy również u naszych zmutowanych myszy. Sugerujemy, że fenotyp płuc jest konsekwencją fenotypu szkieletu, ponieważ niedobór pęcherzyków obserwowano w innych stanach charakteryzujących się niewystarczającą objętością klatki piersiowej.38
Chociaż wykryliśmy mutacje TRIP11 u wszystkich 10 pacjentów z achondrogenezą typu 1A, które zostały przetestowane, nie możemy stwierdzić, że każdy przypadek można przypisać mutacjom w TRIP11. Jednak identyfikacja TRIP11 jako głównego genu wywołującego chorobę umożliwia przeprowadzenie testów genetycznych w rodzinach z historią achondrogenizacji typu 1A. Godne uwagi jest to, że nie zaobserwowaliśmy mutacji missense u pacjentów z achondrogenezą typu 1A, co sugeruje, że łagodniejsze mutacje mogą skutkować innym fenotypem klinicznym. Na przykład SNP w pobliżu TRIP11 zostały powiązane z normalną zmianą wysokości człowieka.39,40
Wczesna analiza genetyczna może dostarczyć wglądu w molekularne mechanizmy procesu biologicznego, który jest nowy i nieoczekiwany, ponieważ ekran oparty na fenotypie nie jest uprzedzony przez uprzedzenia dotyczące funkcji genu In vitro knockdown GMAP-210 zasugerował, że brak tego białka doprowadziłby do fragmentacji i dysfunkcji Golgiego we wszystkich komórkach. Zamiast tego, przedni ekran genetyczny u myszy poddanych mutagenezie wskazywał, że brak GMAP-210 wpływa głównie na rozwój układu kostnego. Nasze odkrycie, że pacjenci z achondrogenezą typu 1A, fenotypowo podobnego zespołu, również mają mutacje w TRIP11, które prowadzą do niedoboru GMAP-210, podkreślają siłę i użyteczność tej strategii badań genetycznych.
[więcej w: dermatologia estetyczna, gabinet medycyny estetycznej, dermatolog lublin ]

Powiązane tematy z artykułem: dermatolog lublin dermatologia estetyczna gabinet medycyny estetycznej

Posted by on 25 maja 2018

Chondrocyty wytwarzają kilka wysoce zmodyfikowanych proteoglikanów, z których najczęstszym jest agrekan, bardzo duży proteoglikan (mierzący 500 nm i mający masę 3 megadaltonów), który zawiera setki łańcuchów bocznych glikozoaminoglikanów. 32 Badania immunofluorescencji wykazały, że rdzeń białka agrekanu był obecny w chrząstka zarówno typu dzikiego, jak i zmutowana, nawet jeśli barwi się błękitem Alcian, mikroskopią elektronową i barwieniem lecytyny sugerują, że to białko jest nieprawidłowo glikozylowane w zmutowanej chrząstce. Przeciwnie, perlecan, mniej obfity i mniejszy glikozoaminoglikan zawierający proteoglikan, jest nienormalnie zatrzymywany w zmutowanych chondrocytach i fibroblastach. Dane te sugerują, że GMAP-210 utrzymuje strukturę Golgiego w chondrocytach, ułatwiając w ten sposób złożone reakcje glikozylacji, jednocześnie uczestnicząc w transporcie określonych białek. Rzeczywiście, wykazano, że przytępienie RNAi golgin-97 i golgin-245 wpływa odpowiednio na wydzielanie E-kadheryny i czynnika martwicy nowotworów .. Uszczuplenie tych golgin nie miało jednak wpływu na organizację aparatu Golgi.33,34 Mutacje utraty funkcji w rodzinie nośników substancji rozpuszczonych 26, element 2 (SLC26A2), który koduje transporter siarczanu o wysokim powinowactwie, powodują achondrogenezę typu 1B, która jest fenotypowo podobna do achondrogenezy typu 1A.35 Upośledzona potranslacyjna modyfikacja proteoglikanów w chrząstka wydaje się być wspólna dla dwóch zaburzeń.
Follit i koledzy opisali śmiertelność noworodków u myszy z wprowadzeniem pułapki genowej w Trip11.7. Ich badania koncentrowały się na roli GMAP-210 w tworzeniu pierwotnych rzęsek i w transporcie intraflagellar; zauważyli, że komórki myszy zmutowanych mają krócej myszy niż myszy typu dzikiego i że komórki te nie potrafią zlokalizować transportowego białka 20 w aparacie do aparatu Golgiego. Upośledzona funkcja cilii już wcześniej wykazała, że powoduje defekty szkieletu, a także dysplazję szkieletu poprzez zakłócenie sygnalizacji jeża.36,37 Nasze dane sugerują, że ani upośledzona funkcja cilialu, ani zaburzona sygnalizacja hedgehog nie są głównym czynnikiem przyczyniającym się do fenotypu szkieletu u myszy, którym brakowało. GMAP-210 (rysunek 7 w dodatkowym dodatku). Zmniejszone tworzenie pęcherzyków obserwowano w płucach zmutowanych myszy z gronem pułapek 7, które obserwowaliśmy również u naszych zmutowanych myszy. Sugerujemy, że fenotyp płuc jest konsekwencją fenotypu szkieletu, ponieważ niedobór pęcherzyków obserwowano w innych stanach charakteryzujących się niewystarczającą objętością klatki piersiowej.38
Chociaż wykryliśmy mutacje TRIP11 u wszystkich 10 pacjentów z achondrogenezą typu 1A, które zostały przetestowane, nie możemy stwierdzić, że każdy przypadek można przypisać mutacjom w TRIP11. Jednak identyfikacja TRIP11 jako głównego genu wywołującego chorobę umożliwia przeprowadzenie testów genetycznych w rodzinach z historią achondrogenizacji typu 1A. Godne uwagi jest to, że nie zaobserwowaliśmy mutacji missense u pacjentów z achondrogenezą typu 1A, co sugeruje, że łagodniejsze mutacje mogą skutkować innym fenotypem klinicznym. Na przykład SNP w pobliżu TRIP11 zostały powiązane z normalną zmianą wysokości człowieka.39,40
Wczesna analiza genetyczna może dostarczyć wglądu w molekularne mechanizmy procesu biologicznego, który jest nowy i nieoczekiwany, ponieważ ekran oparty na fenotypie nie jest uprzedzony przez uprzedzenia dotyczące funkcji genu In vitro knockdown GMAP-210 zasugerował, że brak tego białka doprowadziłby do fragmentacji i dysfunkcji Golgiego we wszystkich komórkach. Zamiast tego, przedni ekran genetyczny u myszy poddanych mutagenezie wskazywał, że brak GMAP-210 wpływa głównie na rozwój układu kostnego. Nasze odkrycie, że pacjenci z achondrogenezą typu 1A, fenotypowo podobnego zespołu, również mają mutacje w TRIP11, które prowadzą do niedoboru GMAP-210, podkreślają siłę i użyteczność tej strategii badań genetycznych.
[więcej w: dermatologia estetyczna, gabinet medycyny estetycznej, dermatolog lublin ]

Powiązane tematy z artykułem: dermatolog lublin dermatologia estetyczna gabinet medycyny estetycznej