Posted by on 4 sierpnia 2018

Niektóre mutacje znaleziono u więcej niż jednego pacjenta. Achondrogeneza typu 1A, noworodkowa letalna dysplazja szkieletowa z autosomalnym recesywnym wzorcem dziedziczenia obserwowanym u naszych pacjentów (Figura 5A) ma cechy podobne do cech myszy z mutacją Trip11. Brak kostnienia kręgów i kostnienia czaszki w badaniu radiologicznym, brak uporządkowanych stref kolumnowych proliferujących chondrocytów w analizie histologicznej, zmniejszona ekspresja Col10a1 w analizie immunohistochemicznej i rozszerzone cysternowe retikulum endoplazmatyczne w chondrocytach na mikroskopie elektronowym zostały dotkniętych pacjentów.3,11 Przeprowadziliśmy analizę sekwencji TRIP11 u naszych 10 niepowiązanych pacjentów z achondrogenezą typu 1A i wykryliśmy mutacje powodujące utratę funkcji u każdego pacjenta (Figura 5B). Pięć mutacji tworzy kodony terminacji, cztery zmieniają otwartą ramkę odczytu i dwa wpływają na miejsca składania. Mutacje homozygotyczne występowały u pacjentów z pokrewnych związków, a niektóre mutacje stwierdzono w więcej niż jednej rodzinie.
Dyskusja
W 1898 roku Camillo Golgi opisał rozproszoną sieć siatkową, która nosi jego imię12. Pół wieku później podobną do wstęgi architekturę cysternalną tej wewnątrzkomórkowej struktury obserwowano za pomocą mikroskopu elektronowego.13 Jak powstaje aparat Golgiego, jak zachowuje swoją architekturę, a związek między jego strukturą a jej funkcjami – który obejmuje glikozylację białek – pozostaje nie do końca poznany.14 białka goliny uczestniczą w tych procesach; ex vivo knockdown golgin GMAP-210, golgin-84 i GM130 powodują fragmentację aparatu Golgi.15-17 Fragmentacja Golgiego nie blokuje całkowicie transportu i przetwarzania powstających białek w hodowanych komórkach, ale zmniejsza skuteczność tych procesów.15,16 Identyfikacja myszy z mutacją powodującą utratę funkcji w genie kodującym GMAP-210 ułatwia ocenę funkcji struktury Golgiego in vivo. Chociaż zasugerowano dodatkowe role GMAP-210, 718-20 naszych danych in vivo jest najbardziej zgodnych z jego rolą w organizacji Golgiego i przetwarzaniu białka.
Pomimo ekspresji GMAP-210 w wielu typach komórek, niedobór GMAP-210 zmienił architekturę Golgiego i spowodował obrzęk retikulum endoplazmatycznego w podgrupie tkanek. Komórki wewnątrz rozwijającego się układu szkieletowego – chondrocyty i osteoblasty – mają bardzo wysokie wskaźniki wydzielania macierzy21 i mogą być szczególnie podatne na stres, gdy proces Golgiego jest nieefektywny. Rzeczywiście, chondrocyty ze zmutowanym GMAP-210 wykazywały wyraźne dowody stresu w retikulum endoplazmatycznym, nieprawidłowym różnicowaniu i zwiększonej śmierci komórkowej. Upośledzone przetwarzanie białka i obrzęk retikulum endoplazmatycznego zaobserwowano w innych ludzkich dysplazjach szkieletowych. Zazwyczaj te dysplazje były spowodowane przez mutacje w wydzielonym białku macierzy, które osłabiają jego fałdowanie i wydzielanie. Przykłady obejmują specyficzne mutacje kolagenu typu I w osteogenezie niedoskonałości, kolagen typu 22 typu II w dysplazji spondylofiberalnej congenita, kolagen 23 typu X w dysplazji metafizycznej Schmida, 24 i białko macierzy oligomerycznej chrząstki w pseudoachondroplazji i wielopostaciową dysplazję 25. Badacze zidentyfikowali mutacje u pacjentów z dysplazją mózgowo-móżdżkową, która wpływa na zmutowane białko wydzielnicze 23A (SEC23A), białko zaangażowane w wytwarzanie pęcherzyków zawierających kompleks białek otoczki II, które są używane do przemieszczania białek z retikulum endoplazmatycznego do aparatu Golgiego.26 Niedobór defektu SEC23A można wytłumaczyć koekspresja jego paralogu, SEC23B, w większości typów komórek.27,28 Mutacje wpływające na handel kompleksem cząsteczek białkowych 2 (TRAPPC2) i dymekliną, dwoma innymi białkami, o których uważa się, że odgrywają rolę w transporcie białek między retikulum endoplazmatycznym a aparatem Golgiego, również przyczyną nie-śmiertelnych dysplazji szkieletowych – spondyloepi sprzężonej z chromosomem X dysplazja nasady tarda i zespół Dyggve-Melchiora-Clausena, odpowiednio, 29-31 Dlatego uzasadnione jest przypuszczenie, że rozwijający się szkielet, wrażliwy na defekty w transporcie białek, zostanie dotknięty mutacjami w innych składnikach szlaków sekrecyjnych, których niedobór powoduje dezorganizację Golgiego.
Ważne modyfikacje potranslacyjne, takie jak synteza glikozoaminoglikanów, występują w aparacie Golgiego
[przypisy: zabieg fala uderzeniowa, oddawanie krwi kiedy nie można, propolis manuka ]

Powiązane tematy z artykułem: oddawanie krwi kiedy nie można propolis manuka zabieg fala uderzeniowa

Posted by on 4 sierpnia 2018

Niektóre mutacje znaleziono u więcej niż jednego pacjenta. Achondrogeneza typu 1A, noworodkowa letalna dysplazja szkieletowa z autosomalnym recesywnym wzorcem dziedziczenia obserwowanym u naszych pacjentów (Figura 5A) ma cechy podobne do cech myszy z mutacją Trip11. Brak kostnienia kręgów i kostnienia czaszki w badaniu radiologicznym, brak uporządkowanych stref kolumnowych proliferujących chondrocytów w analizie histologicznej, zmniejszona ekspresja Col10a1 w analizie immunohistochemicznej i rozszerzone cysternowe retikulum endoplazmatyczne w chondrocytach na mikroskopie elektronowym zostały dotkniętych pacjentów.3,11 Przeprowadziliśmy analizę sekwencji TRIP11 u naszych 10 niepowiązanych pacjentów z achondrogenezą typu 1A i wykryliśmy mutacje powodujące utratę funkcji u każdego pacjenta (Figura 5B). Pięć mutacji tworzy kodony terminacji, cztery zmieniają otwartą ramkę odczytu i dwa wpływają na miejsca składania. Mutacje homozygotyczne występowały u pacjentów z pokrewnych związków, a niektóre mutacje stwierdzono w więcej niż jednej rodzinie.
Dyskusja
W 1898 roku Camillo Golgi opisał rozproszoną sieć siatkową, która nosi jego imię12. Pół wieku później podobną do wstęgi architekturę cysternalną tej wewnątrzkomórkowej struktury obserwowano za pomocą mikroskopu elektronowego.13 Jak powstaje aparat Golgiego, jak zachowuje swoją architekturę, a związek między jego strukturą a jej funkcjami – który obejmuje glikozylację białek – pozostaje nie do końca poznany.14 białka goliny uczestniczą w tych procesach; ex vivo knockdown golgin GMAP-210, golgin-84 i GM130 powodują fragmentację aparatu Golgi.15-17 Fragmentacja Golgiego nie blokuje całkowicie transportu i przetwarzania powstających białek w hodowanych komórkach, ale zmniejsza skuteczność tych procesów.15,16 Identyfikacja myszy z mutacją powodującą utratę funkcji w genie kodującym GMAP-210 ułatwia ocenę funkcji struktury Golgiego in vivo. Chociaż zasugerowano dodatkowe role GMAP-210, 718-20 naszych danych in vivo jest najbardziej zgodnych z jego rolą w organizacji Golgiego i przetwarzaniu białka.
Pomimo ekspresji GMAP-210 w wielu typach komórek, niedobór GMAP-210 zmienił architekturę Golgiego i spowodował obrzęk retikulum endoplazmatycznego w podgrupie tkanek. Komórki wewnątrz rozwijającego się układu szkieletowego – chondrocyty i osteoblasty – mają bardzo wysokie wskaźniki wydzielania macierzy21 i mogą być szczególnie podatne na stres, gdy proces Golgiego jest nieefektywny. Rzeczywiście, chondrocyty ze zmutowanym GMAP-210 wykazywały wyraźne dowody stresu w retikulum endoplazmatycznym, nieprawidłowym różnicowaniu i zwiększonej śmierci komórkowej. Upośledzone przetwarzanie białka i obrzęk retikulum endoplazmatycznego zaobserwowano w innych ludzkich dysplazjach szkieletowych. Zazwyczaj te dysplazje były spowodowane przez mutacje w wydzielonym białku macierzy, które osłabiają jego fałdowanie i wydzielanie. Przykłady obejmują specyficzne mutacje kolagenu typu I w osteogenezie niedoskonałości, kolagen typu 22 typu II w dysplazji spondylofiberalnej congenita, kolagen 23 typu X w dysplazji metafizycznej Schmida, 24 i białko macierzy oligomerycznej chrząstki w pseudoachondroplazji i wielopostaciową dysplazję 25. Badacze zidentyfikowali mutacje u pacjentów z dysplazją mózgowo-móżdżkową, która wpływa na zmutowane białko wydzielnicze 23A (SEC23A), białko zaangażowane w wytwarzanie pęcherzyków zawierających kompleks białek otoczki II, które są używane do przemieszczania białek z retikulum endoplazmatycznego do aparatu Golgiego.26 Niedobór defektu SEC23A można wytłumaczyć koekspresja jego paralogu, SEC23B, w większości typów komórek.27,28 Mutacje wpływające na handel kompleksem cząsteczek białkowych 2 (TRAPPC2) i dymekliną, dwoma innymi białkami, o których uważa się, że odgrywają rolę w transporcie białek między retikulum endoplazmatycznym a aparatem Golgiego, również przyczyną nie-śmiertelnych dysplazji szkieletowych – spondyloepi sprzężonej z chromosomem X dysplazja nasady tarda i zespół Dyggve-Melchiora-Clausena, odpowiednio, 29-31 Dlatego uzasadnione jest przypuszczenie, że rozwijający się szkielet, wrażliwy na defekty w transporcie białek, zostanie dotknięty mutacjami w innych składnikach szlaków sekrecyjnych, których niedobór powoduje dezorganizację Golgiego.
Ważne modyfikacje potranslacyjne, takie jak synteza glikozoaminoglikanów, występują w aparacie Golgiego
[przypisy: zabieg fala uderzeniowa, oddawanie krwi kiedy nie można, propolis manuka ]

Powiązane tematy z artykułem: oddawanie krwi kiedy nie można propolis manuka zabieg fala uderzeniowa